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右佐匹克隆片(文飞)

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适(shi)应症:用于治疗失眠。

核准日(ri)期:2007年04月(yue)19日(ri)

修改日(ri)(ri)期:2009年(nian)(nian)04月(yue)(yue)(yue)17日(ri)(ri)  2009年(nian)(nian)09月(yue)(yue)(yue)16日(ri)(ri)  2012年(nian)(nian)07月(yue)(yue)(yue)10日(ri)(ri)  2014年(nian)(nian)03月(yue)(yue)(yue)04日(ri)(ri)  2014年(nian)(nian)08月(yue)(yue)(yue)05日(ri)(ri)  2015年(nian)(nian)11月(yue)(yue)(yue)12日(ri)(ri)  2018年(nian)(nian)02月(yue)(yue)(yue)08日(ri)(ri)

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

【药品名(ming)称(cheng)】

   通用名称:右佐匹克隆(long)片

   商品名称:文(wen)飞

   英(ying)文(wen)名称:Dexzopiclone Tablets 

   汉语拼音:Youzuopikelong Pian

【成份】

   本品的活性成分为右佐匹克(ke)隆。

   化学(xue)名称:(+)-6-(5-氯(lv)吡啶-2-基(ji))-7-[(4-甲基(ji)哌(pai)嗪(qin)-1-基(ji))羰氧基(ji)]5,6-二氢(qing)吡咯[3,4-b]吡嗪(qin)-5-酮

   分子式: C17H17C1N6O3

   分(fen)子量:388.81 

【性(xing)状】本品为白色(se)薄膜衣片,除去(qu)薄膜衣后显白色(se)或类白色(se)。

【规格】1mg、2mg、3mg

【用法用量】

      本品应(ying)个体化给药(yao),成年人推荐起始(shi)剂(ji)量(liang)为入睡前2mg,由于3mg可以更(geng)有效的延(yan)长睡眠时间(jian),可根据临(lin)床需(xu)要(yao)起始(shi)剂(ji)量(liang)为或增加到3mg。

      主诉入睡(shui)困难的老年(nian)患(huan)者推荐起始剂量为睡(shui)前1mg,必要时可增加到2mg。睡(shui)眠维持障(zhang)碍的老年(nian)患(huan)者推荐剂量为入睡(shui)前2mg(见注意(yi)事项)。

      如高脂肪饮(yin)食后立刻服用右佐匹克隆(long)有可能会引(yin)起药(yao)物吸收缓慢,导致右佐匹克隆(long)对睡眠潜伏期(qi)的作用降低(见药(yao)代动力(li)学(xue))。

      特殊人群:严(yan)重肝(gan)损患(huan)者应慎重使用本(ben)品,初始剂量为1 mg。

      合用CYP抑(yi)制剂:与CYP3A4强(qiang)抑(yi)制剂合用,本品初(chu)始剂量(liang)不应(ying)大于1mg,必要时可增加至2mg。

【不良反(fan)应】

      根据(ju)国外临床试验的(de)报(bao)道:

   右佐匹(pi)克(ke)隆(long)上(shang)市前(qian)研究(jiu)中(zhong),大(da)(da)(da)(da)约有(you)400名(ming)正常受试者参加了(le)临床药理(li)/药代动力学(xue)研究(jiu),大(da)(da)(da)(da)约1500名(ming)患(huan)者参加了(le)安慰剂对(dui)照的临床有(you)效性研究(jiu)(相(xiang)当(dang)于大(da)(da)(da)(da)约263个患(huan)者暴露(lu)/年)。上(shang)市前(qian)研究(jiu)中(zhong)右佐匹(pi)克(ke)隆(long)治疗(liao)的条件及(ji)疗(liao)程差(cha)异较大(da)(da)(da)(da),包(bao)括开放(fang)试验和双盲试验,住院病人(ren)和门诊(zhen)病人(ren),长期和短期试验。不(bu)良反应是通过收(shou)集不(bu)良事件,评(ping)估体(ti)格(ge)检查(cha)、生命体(ti)征(zheng)、体(ti)重(zhong)、实验室检测(ce)、ECG等结果(guo)来进行评(ping)价的。

  通过问诊和临床研究者使用(yong)自己选(xuan)择的(de)专业术语记录不(bu)良事件(jian)。下面的(de)表(biao)格中使用(yong)COSTART术语分类(lei)报(bao)道不(bu)良反应。

  安慰(wei)剂对(dui)照的试(shi)验中观察到的不良反应

  导致(zhi)停药的不良(liang)事件

  对老年人(ren)进行的(de)安慰剂平行对照试(shi)验(yan)中(zhong),208名(ming)使用(yong)安慰剂的(de)患(huan)者中(zhong)有(you)(you)(you)3.8%,215名(ming)服(fu)(fu)(fu)用(yong)2mg右(you)佐(zuo)匹克(ke)隆(long)的(de)患(huan)者中(zhong)有(you)(you)(you)2.3%,72名(ming)服(fu)(fu)(fu)用(yong)1mg右(you)佐(zuo)匹克(ke)隆(long)的(de)患(huan)者中(zhong)有(you)(you)(you)1.4%,均由(you)于(yu)不良事(shi)件(jian)(jian)停(ting)止治(zhi)疗。在对成年人(ren)的(de)6周的(de)平行组对照研究中(zhong),3mg右(you)佐(zuo)匹克(ke)隆(long)治(zhi)疗的(de)患(huan)者中(zhong)没有(you)(you)(you)一例(li)(li)因(yin)(yin)为不良事(shi)件(jian)(jian)停(ting)止治(zhi)疗。在成年失眠患(huan)者的(de)6个月长期研究中(zhong),195例(li)(li)服(fu)(fu)(fu)用(yong)安慰剂的(de)患(huan)者中(zhong)有(you)(you)(you)7.2%,593例(li)(li)服(fu)(fu)(fu)用(yong)3mg右(you)佐(zuo)匹克(ke)隆(long)的(de)患(huan)者中(zhong)有(you)(you)(you)12.8%,由(you)于(yu)不良事(shi)件(jian)(jian)停(ting)止试(shi)验(yan)。而非发(fa)生不良事(shi)件(jian)(jian)原因(yin)(yin)退出试(shi)验(yan)的(de)发(fa)生率高于(yu)2%。

  对照(zhao)试(shi)验中发生率大(da)于2%的(de)不(bu)良事件

  表1显示一项(xiang)为期44天(tian)的Ⅲ期安慰(wei)剂对(dui)照的临床(chuang)试验中,成年患者服用2mg或(huo)3mg右(you)佐匹(pi)克(ke)隆,与治疗相关(guan)的不(bu)良事(shi)件(jian)的发生率(lv)。本表中仅包(bao)括与安慰(wei)剂组相比,2mg或(huo)3mg右(you)佐匹(pi)克(ke)隆组大(da)于2%的不(bu)良事(shi)件(jian)。

      

       注:与安慰剂组相当或发生率小于安慰剂组的不良事件包括异常梦境、意外创伤、胃痛、腹泻、流感、肌痛、疼痛、喉痛、鼻炎。
  表1可见成年患者与剂量相关的不良事件包括病毒感染、口干、眩晕、幻觉、感染、皮疹、味觉异常,其中味觉异常的剂量相关性最明显。
  表2显示在老年患者(年龄65-86岁)服用1mg或2mg右佐匹克隆14天的联合Ⅲ期安慰剂对照临床试验中,与治疗相关的不良事件的发生率。表中仅包括与安慰剂组相比,1mg或2mg右佐匹克隆组不良事件大于2%的事件。

      注:与安慰剂组(zu)相(xiang)当或(huo)发生率(lv)小于安慰剂组(zu)的不良(liang)事件(jian)包括腹(fu)痛、衰(shuai)弱、恶心、红(hong)疹、嗜睡。

      表2可见老年患者中(zhong)与剂量(liang)相关(guan)的副反应包括:疼(teng)痛(tong)、口干、味(wei)觉异常(chang)(chang),其中(zhong)味(wei)觉异常(chang)(chang)与剂量(liang)相关(guan)性最为明显。

      由于临(lin)(lin)(lin)床试验中患者(zhe)特(te)征及其他(ta)因素的不(bu)同(tong),这(zhei)些(xie)(xie)数(shu)据(ju)不(bu)能用(yong)来预测(ce)正常医疗(liao)实践中不(bu)良事件的发生(sheng)率。同(tong)样,由于治疗(liao)药物、使用(yong)方法与临(lin)(lin)(lin)床评价者(zhe)的不(bu)同(tong),本试验中所引(yin)用(yong)的数(shu)据(ju)与其他(ta)临(lin)(lin)(lin)床试验的数(shu)据(ju)是不(bu)可比(bi)的。但是这(zhei)些(xie)(xie)数(shu)字(zi)可以为临(lin)(lin)(lin)床医生(sheng)提(ti)供一些(xie)(xie)参(can)考。

【禁忌(ji)】

      对本品(pin)及其成分过敏者,失代偿(chang)的呼吸(xi)功能(neng)不全患者,重症(zheng)肌无力(li)、重症(zheng)睡眠(mian)呼吸(xi)暂(zan)停综(zong)合(he)症(zheng)患者禁用。

【注(zhu)意事项】

      特(te)别(bie)注意

      由(you)于(yu)睡眠障碍(ai)可(ke)(ke)能(neng)是(shi)(shi)生(sheng)理(li)(li)(li)和/或(huo)心理(li)(li)(li)紊乱(luan)的(de)(de)(de)表(biao)现(xian)(xian),仅(jin)在仔(zi)细(xi)对(dui)(dui)患者进行评价后方采取对(dui)(dui)症治(zhi)疗(liao)。7-10天治(zhi)疗(liao)后若(ruo)失眠仍然出现(xian)(xian)则表(biao)明存在原发性心理(li)(li)(li)和/或(huo)医学疾(ji)病(bing)。失眠的(de)(de)(de)恶化(hua)或(huo)出现(xian)(xian)新的(de)(de)(de)想法及行为的(de)(de)(de)异常(chang)都有(you)可(ke)(ke)能(neng)是(shi)(shi)未被(bei)认(ren)知的(de)(de)(de)心理(li)(li)(li)或(huo)生(sheng)理(li)(li)(li)障碍(ai)的(de)(de)(de)结(jie)果。镇(zhen)静/催(cui)眠药物,包括右佐匹克隆(long)治(zhi)疗(liao)期间(jian)有(you)可(ke)(ke)能(neng)出现(xian)(xian)上述情况。由(you)于(yu)右佐匹克隆(long)的(de)(de)(de)一些副反应(ying)是(shi)(shi)剂(ji)量相关的(de)(de)(de),使(shi)用(yong)最低有(you)效剂(ji)量是(shi)(shi)非(fei)常(chang)重要的(de)(de)(de),尤其对(dui)(dui)老(lao)年患者。

      有(you)(you)报道(dao),服用(yong)镇静(jing)(jing)/催眠药(yao)物会产生(sheng)一系列的异常想(xiang)法和(he)行为改变(bian)。有(you)(you)一些变(bian)化类(lei)似于酒精及其他中枢神经(jing)系统抑(yi)制剂的作用(yong),例如(ru)进攻性(xing)及与性(xing)格不符(fu)的外向。其他有(you)(you)报道(dao)的行为变(bian)化包(bao)括(kuo)(kuo)行为奇怪、激动、幻(huan)觉和(he)失去人格。不可预见(jian)的有(you)(you)可能(neng)出现健忘(wang)和(he)其他神经(jing)精神的症状(zhuang)。抑(yi)郁(yu)的患者服用(yong)镇静(jing)(jing)/催眠药(yao)物有(you)(you)抑(yi)郁(yu)加重、包(bao)括(kuo)(kuo)出现自(zi)杀想(xiang)法的报道(dao)。

      很难确定上述的(de)异常行为(wei)是(shi)否(fou)是(shi)药物引起的(de)、自(zi)发的(de)或心理或生理紊(wen)乱的(de)结果。然而,任何(he)新的(de)行为(wei)体征或症(zheng)状(zhuang)的(de)出现均应仔细评价(jia)。

      使用镇静(jing)/催(cui)眠药(yao)物剂量快速下(xia)降(jiang)或突然停药(yao)时,有可(ke)能(neng)与其(qi)他CNS抑制剂一样出现类似的戒断体征(zheng)或症状。

      与(yu)其(qi)他催眠药(yao)(yao)物一(yi)样,右佐(zuo)匹(pi)(pi)克(ke)隆(long)有中枢抑制(zhi)作(zuo)(zuo)用(yong)。由(you)(you)于快(kuai)速起效(xiao),右佐(zuo)匹(pi)(pi)克(ke)隆(long)应(ying)(ying)仅在(zai)上床准备睡觉(jue)前服(fu)用(yong)或(huo)已经上床但入睡困难时服(fu)用(yong)。在(zai)服(fu)用(yong)该药(yao)(yao)物后(hou)及第二(er)天,患者应(ying)(ying)小心(xin)从事包(bao)括需要(yao)完全警觉(jue)或(huo)行为协(xie)调等危险性的(de)工作(zuo)(zuo)(例如,操作(zuo)(zuo)仪器或(huo)开车)。与(yu)其(qi)他催眠药(yao)(yao)物一(yi)样,右佐(zuo)匹(pi)(pi)克(ke)隆(long)与(yu)其(qi)他精神(shen)科(ke)药(yao)(yao)物、抗(kang)惊厥药(yao)(yao)物、抗(kang)组(zu)胺药(yao)(yao)物、酒精和其(qi)它产生(sheng)CNS抑制(zhi)作(zuo)(zuo)用(yong)的(de)药(yao)(yao)物合用(yong)可能(neng)产生(sheng)额外的(de)CNS抑制(zhi)作(zuo)(zuo)用(yong)。右佐(zuo)匹(pi)(pi)克(ke)隆(long)不可与(yu)酒精同服(fu)。由(you)(you)于可能(neng)产生(sheng)相加的(de)作(zuo)(zuo)用(yong),右佐(zuo)匹(pi)(pi)克(ke)隆(long)与(yu)其(qi)他CNS抑制(zhi)剂(ji)合用(yong)应(ying)(ying)进(jin)行剂(ji)量的(de)调整。

      服药时间

      右佐匹(pi)克(ke)隆应在临(lin)睡前(qian)服(fu)用。服(fu)用镇静/催眠药物有可能(neng)产生短期记忆损伤、幻觉、协(xie)调障碍、眩晕和头晕眼花。

      老年和/或虚弱(ruo)患者使用

      老年患者和/或(huo)(huo)虚弱患者使用镇静(jing)/催眠药物(wu)应考虑到(dao)重复使用或(huo)(huo)对药物(wu)敏感引起(qi)的运动损(sun)伤和/或(huo)(huo)认(ren)知(zhi)能力损(sun)伤。对于此类患者推荐起(qi)始剂量(liang)为1mg。

      伴有其(qi)他疾病的(de)患者

      对伴有其他疾(ji)病的患(huan)者服用右佐(zuo)匹(pi)克(ke)(ke)隆的临床经(jing)验有限。伴有可能(neng)对代谢或(huo)血液(ye)动(dong)力学造成影响的疾(ji)病的患(huan)者应慎(shen)用右佐(zuo)匹(pi)克(ke)(ke)隆。

      对健康志(zhi)愿(yuan)者进行的(de)一项临床研究中,服用推荐剂量2倍(bei)(7mg)的(de)右(you)佐匹克(ke)隆不产生呼吸(xi)抑(yi)制作用。但是若患有呼吸(xi)障碍疾病的(de)患者使用右(you)佐匹克(ke)隆,建(jian)议(yi)引起(qi)注(zhu)意。

      患(huan)有(you)严(yan)重肝(gan)损伤(shang)的患(huan)者由于(yu)(yu)(yu)系统暴露量为正常肝(gan)功能患(huan)者的2倍,服用右(you)佐(zuo)匹克隆剂(ji)量应(ying)降低(di)到1mg。对于(yu)(yu)(yu)轻微或中度肝(gan)功能损伤(shang)的患(huan)者没必(bi)要进行剂(ji)量调整。由于(yu)(yu)(yu)小于(yu)(yu)(yu)10%的右(you)佐(zuo)匹克隆通(tong)过尿液(ye)以(yi)原(yuan)形(xing)药物代谢(xie),肾(shen)功能损伤(shang)患(huan)者没必(bi)要进行剂(ji)量调整。

      当与CYP3A4强抑制剂,如酮(tong)康唑合用时(shi)(shi),应降低右佐匹(pi)克隆的剂量。右佐匹(pi)克隆与有CNS抑制作用的药(yao)物合用时(shi)(shi)也建议减小剂量。

      抑(yi)郁(yu)患者使用

      显(xian)示抑(yi)郁症(zheng)状的患(huan)(huan)者应(ying)小(xiao)心(xin)服用镇静(jing)/催眠药(yao)物。对于此类患(huan)(huan)者有可(ke)能(neng)出(chu)现自杀(sha)倾(qing)向,有可(ke)能(neng)需(xu)要保(bao)护(hu)。这类患(huan)(huan)者常见故(gu)意过量服用药(yao)物。因此,每次处方量应(ying)尽可(ke)能(neng)的最低(di)。

【孕妇及哺乳期(qi)妇女用(yong)药】

      本品(pin)由(you)于具有(you)适当(dang)的亲脂性,容易进入大脑,右佐匹克(ke)隆(long)及其代谢产物可部分通过胎盘屏障,同(tong)时(shi)本品(pin)在(zai)乳(ru)汁中浓度(du)可能较高,因此(ci)妊娠妇(fu)女(nv)及哺乳(ru)期妇(fu)女(nv)慎用(yong)此(ci)药(yao)。

【儿童用药】

      有关18岁以下儿(er)童(tong)用药(yao)(yao)的安全性、有效(xiao)性尚未确立(li),不推荐(jian)服用此药(yao)(yao)。

【老年用药】

      用药时可从小剂(ji)量(liang)开(kai)始逐渐增量(liang),以便得到适合于患者的(de)剂(ji)量(liang)。参见【用法用量(liang)】项。

【药(yao)物相互作用】

      1.具CNS活性药物(wu)

      乙醇:右佐匹(pi)克隆与0.70g/kg酒精合(he)用(yong)可对神(shen)经运动功能(neng)产生相加(jia)作用(yong)影响,可持续4小时(shi)。

      帕(pa)罗西汀:每天合用(yong)3mg右佐匹克(ke)隆及(ji)(ji)2mg帕(pa)罗西汀,共(gong)7天,无(wu)药代动力学(xue)(xue)及(ji)(ji)药效(xiao)学(xue)(xue)间的相互(hu)作用(yong)。

      劳拉西泮:合用3mg右佐匹克隆及2mg劳拉西泮无临床相关性的药效学(xue)(xue)及药代动力学(xue)(xue)的影响。

      奥氮平:合用(yong)3mg右(you)佐匹克隆及10mg奥氮平使DSST评(ping)分降(jiang)低。相互作(zuo)用(yong)为(wei)药(yao)效学(xue)的改(gai)变而非(fei)药(yao)代动(dong)力学(xue)的改(gai)变。

      2.抑制CYP3A4的(de)药物(wu)(酮康唑)

      CYP3A4是右佐匹克隆消除的主要代谢通道。与400mg酮康唑(一种CYP3A4的强抑制剂)合用5天可使右佐匹克隆AUC增加2.2倍。Cmax和t1/2分别增加1.4倍和1.3倍。其他CYP3A4的强抑制剂可能产生相似的作用(例如:伊曲康唑、克拉霉素、奈法唑酮、竹桃霉素、利托那韦、奈非那韦)。

      3.诱导CYP3A4的药物(利福(fu)平)

      与CYP3A4的强(qiang)诱导(dao)剂利福(fu)平合用可使消旋佐(zuo)匹克隆的暴(bao)露率(lv)降(jiang)低80%。右佐(zuo)匹克隆可能产(chan)生相似的作用。

      4.血浆蛋白结合力强的药物

      右(you)(you)佐(zuo)(zuo)匹(pi)克(ke)隆的(de)血浆蛋白结合(he)率不是很(hen)强(52%-59%);因此,右(you)(you)佐(zuo)(zuo)匹(pi)克(ke)隆的(de)分(fen)布不应对蛋白结合(he)敏感(gan)。患者服用3mg右(you)(you)佐(zuo)(zuo)匹(pi)克(ke)隆及蛋白结合(he)力强的(de)药物(wu)不应该改变两(liang)种(zhong)药物(wu)的(de)游离浓度(du)。

      5.治疗指数窄的药物

      地高(gao)(gao)辛(xin):服用地高(gao)(gao)辛(xin)第一(yi)天(tian)0.5mg一(yi)天(tian)两次,随后(hou)6天(tian)每天(tian)0.25mg,不影响单剂(ji)量3mg右佐(zuo)匹克隆的药代动力学(xue)参数。

      华(hua)法(fa)林(lin):服用3mg右佐(zuo)匹克(ke)隆(long)5天不(bu)影响(R)与(S)华(hua)法(fa)林(lin)的药代动力学参(can)(can)数;口(kou)服25mg华(hua)法(fa)林(lin)。不(bu)影响右佐(zuo)匹克(ke)隆(long)的药效学参(can)(can)数。

【药物过(guo)量(liang)】

      大(da)剂(ji)量使(shi)(shi)用(yong)右(you)佐(zuo)匹(pi)(pi)克隆(long)上市(shi)前临(lin)床试验是有限的。右(you)佐(zuo)匹(pi)(pi)克隆(long)的临(lin)床试验中报道了(le)一例使(shi)(shi)用(yong)36mg超剂(ji)量右(you)佐(zuo)匹(pi)(pi)克隆(long)的患(huan)者完全康复。使(shi)(shi)用(yong)消旋(xuan)佐(zuo)匹(pi)(pi)克隆(long)超剂(ji)量340mg的患(huan)者也(ye)完全康复(相当于右(you)佐(zuo)匹(pi)(pi)克隆(long)最(zui)大(da)推荐剂(ji)量的56倍)。

      症状和(he)体(ti)征

      临床前(qian)药效作(zuo)用(yong)的(de)放大(da)可被认(ren)为是服用(yong)中枢(shu)神经系(xi)统抑制(zhi)剂过量的(de)症状和体征。意识损伤(shang)的(de)程度从嗜睡到(dao)昏迷不醒等。消旋佐匹克隆(long)在欧洲上市后,曾有(you)超剂量致死的(de)报道,但这(zhei)类事件多与其他中枢(shu)神经系(xi)统抑制(zhi)剂合(he)用(yong)。

      超剂量后(hou)推荐的治疗(liao)方法

      尽快(kuai)洗胃、对症(zheng)及支持治(zhi)疗。必要时静脉(mai)补液(ye),氟马西尼可能有用(yong)。在所(suo)有超剂量使用(yong)药(yao)物的病例中,应(ying)(ying)对病人的呼(hu)吸(xi)、脉(mai)搏、血(xue)压(ya)进行监测,同时采(cai)用(yong)一些全身(shen)性支持疗法(fa),对低(di)血(xue)压(ya)和中枢神经系统抑制的病例应(ying)(ying)该(gai)进行监测和采(cai)取相应(ying)(ying)的治(zhi)疗措施。透析法(fa)的价值(zhi)未知。

【药理毒理】

      药理作用

      右佐(zuo)匹克隆是(shi)一种非苯(ben)二氮(dan)卓(zhuo)类催眠药。右佐(zuo)匹克隆催眠作(zuo)用的确切机制(zhi)尚不清(qing)楚,但认为(wei)是(shi)作(zuo)用于与(yu)苯(ben)二氮(dan)卓(zhuo)受(shou)体偶联的GABA受(shou)体复合物(wu)引起(qi)的。

      毒理(li)研(yan)究

      遗(yi)传毒(du)性

      右佐(zuo)匹(pi)(pi)克(ke)(ke)隆的小鼠淋巴瘤细(xi)胞(bao)(bao)染(ran)色(se)体(ti)畸变(bian)试(shi)(shi)验(yan)(yan)结(jie)果(guo)阳(yang)性、CHO细(xi)胞(bao)(bao)染(ran)色(se)体(ti)畸变(bian)试(shi)(shi)验(yan)(yan)结(jie)果(guo)不明确(que),Ames试(shi)(shi)验(yan)(yan)、UDS试(shi)(shi)验(yan)(yan)、小鼠微(wei)核试(shi)(shi)验(yan)(yan)结(jie)果(guo)均为(wei)阴性。右佐(zuo)匹(pi)(pi)克(ke)(ke)隆代谢产(chan)物(S)-N-脱甲基-佐(zuo)匹(pi)(pi)克(ke)(ke)隆的CHO细(xi)胞(bao)(bao)、人淋巴细(xi)胞(bao)(bao)染(ran)色(se)体(ti)畸变(bian)试(shi)(shi)验(yan)(yan)结(jie)果(guo)为(wei)阳(yang)性,Ames试(shi)(shi)验(yan)(yan)、32P-末端(duan)标(biao)记DNA加合试(shi)(shi)验(yan)(yan)、小鼠在(zai)体(ti)骨髓(sui)细(xi)胞(bao)(bao)染(ran)色(se)体(ti)琦变(bian)试(shi)(shi)验(yan)(yan)、微(wei)核试(shi)(shi)验(yan)(yan)结(jie)果(guo)均为(wei)阴性。

      生殖毒(du)性

      在生育力与早期胚胎发育毒性试验中,雄性与雌性大鼠经口给予右佐匹克隆分别达45、180mg/kg/天,两种性别动物的生育力均降低,雌雄动物在高剂量给药时,雌性动物未发生妊娠,未见影响剂量均为5mg/Kg/天(按mg/m2推算,相当于人最大推荐剂量的16倍)。其他影响包括着床前丢失增加(无影响剂量为25mg/Kg)、动情周期异常(无影响剂量为25mg/Kg),以及精子数量与活动度降低、形态异常的精子数增加(无影响剂量为5mg/Kg)。

      在胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠与家兔在器官形成期经口给药,在所测试的最高剂量下未见致畸毒性(分别为250与16mg/Kg/天,按mg/m2推算分别相当于人最大推荐剂量的800与100倍)。在大鼠中,在出现母体毒性的剂量125、150mg/Kg/天时,可见胎仔重量轻微降低,发育迟缓,但剂量为62.5mg/Kg/天(按mg/m2推算相当于人最大推荐剂量的200倍)时未见改变。

      在围产期毒性试验中,大鼠在妊娠与哺乳期经口给予右佐匹克隆达180mg/Kg/天。可见各剂量组着床后丢失增加,幼仔体重与存活率降低,幼仔惊吓反应增强。最低剂量为60mg/Kg/天,按mg/m2推算分别相当于人最大推荐剂量的200倍。试验中未见明显的母体毒性,对子代其他行为指标或生殖功能未见影响。

      致(zhi)癌性

      SD大鼠经口给予(yu)右佐(zuo)匹(pi)克隆(long)的致(zhi)癌(ai)(ai)性(xing)(xing)(xing)试验(yan)中未(wei)见(jian)肿(zhong)瘤(liu)(liu)发(fa)生(sheng)率增(zeng)加(jia)(jia),最高剂(ji)量为(wei)(wei)(wei)(wei)16mg/Kg/天,血(xue)(xue)浆水(shui)(shui)平(ping)(ping)(AUC)估测(ce)为(wei)(wei)(wei)(wei)人最大推荐剂(ji)量下血(xue)(xue)浆水(shui)(shui)平(ping)(ping)的80倍(bei)(bei)(雌(ci)性(xing)(xing)(xing)动物(wu))和20倍(bei)(bei)(雄性(xing)(xing)(xing)动物(wu))。但在(zai)SD大鼠掺食法给予(yu)消旋佐(zuo)匹(pi)克隆(long)的致(zhi)癌(ai)(ai)性(xing)(xing)(xing)试验(yan)中,在(zai)剂(ji)量为(wei)(wei)(wei)(wei)100mg/Kg/天时(shi),右佐(zuo)匹(pi)克隆(long)血(xue)(xue)浆水(shui)(shui)平(ping)(ping)高于上述右佐(zuo)匹(pi)克隆(long)致(zhi)癌(ai)(ai)性(xing)(xing)(xing)试验(yan)中所达到的血(xue)(xue)浆水(shui)(shui)平(ping)(ping),可(ke)见(jian)雌(ci)性(xing)(xing)(xing)动物(wu)乳(ru)腺(xian)癌(ai)(ai)、雄性(xing)(xing)(xing)动物(wu)甲(jia)状(zhuang)腺(xian)泡膜细胞腺(xian)瘤(liu)(liu)与(yu)癌(ai)(ai)发(fa)生(sheng)率增(zeng)加(jia)(jia)。此时(shi),右佐(zuo)匹(pi)克隆(long)的血(xue)(xue)浆水(shui)(shui)平(ping)(ping)估测(ce)为(wei)(wei)(wei)(wei)人最大推荐剂(ji)量下水(shui)(shui)平(ping)(ping)的150倍(bei)(bei)(雌(ci)性(xing)(xing)(xing)动物(wu))和70倍(bei)(bei)(雄性(xing)(xing)(xing)动物(wu))。乳(ru)腺(xian)癌(ai)(ai)的发(fa)生(sheng)机理尚不清楚(chu)。甲(jia)状(zhuang)腺(xian)肿(zhong)瘤(liu)(liu)的发(fa)生(sheng)率增(zeng)加(jia)(jia),认为(wei)(wei)(wei)(wei)是循(xun)环(huan)中甲(jia)状(zhuang)腺(xian)激(ji)素代谢增(zeng)加(jia)(jia)继发(fa)TSH水(shui)(shui)平(ping)(ping)升(sheng)高所致(zhi),该机制认为(wei)(wei)(wei)(wei)与(yu)人类无相关性(xing)(xing)(xing)。

      在B6C3F1小鼠致癌(ai)性(xing)(xing)试(shi)(shi)(shi)验中,掺食法(fa)给予消旋(xuan)佐(zuo)(zuo)匹克隆,在最高(gao)(gao)(gao)剂(ji)(ji)量(liang)100mg/Kg/天(tian)时(shi),可(ke)见(jian)雌性(xing)(xing)动(dong)物(wu)肺脏(zang)肿(zhong)(zhong)瘤发(fa)生率(lv)增(zeng)加(jia),雄性(xing)(xing)动(dong)物(wu)皮(pi)肤(fu)纤维瘤与肉瘤发(fa)生率(lv)增(zeng)加(jia)。上(shang)(shang)述(shu)剂(ji)(ji)量(liang)下(xia)右(you)佐(zuo)(zuo)匹克隆的(de)血浆水(shui)(shui)平(ping)为(wei)(wei)(wei)人(ren)最高(gao)(gao)(gao)推(tui)(tui)荐剂(ji)(ji)量(liang)下(xia)水(shui)(shui)平(ping)的(de)8倍(雌性(xing)(xing)动(dong)物(wu))和20倍(雄性(xing)(xing)动(dong)物(wu))。皮(pi)肤(fu)肿(zhong)(zhong)瘤的(de)发(fa)生是由于动(dong)物(wu)攻击(ji)行为(wei)(wei)(wei)所致,与人(ren)类(lei)无相关性(xing)(xing)。在一项CD-1小鼠的(de)致癌(ai)性(xing)(xing)试(shi)(shi)(shi)验中,经口给予右(you)佐(zuo)(zuo)匹克隆达(da)(da)100mg/Kg/天(tian),未见(jian)肺脏(zang)与皮(pi)肤(fu)肿(zhong)(zhong)瘤发(fa)生率(lv)增(zeng)加(jia)。该试(shi)(shi)(shi)验中最高(gao)(gao)(gao)剂(ji)(ji)量(liang)下(xia)血浆水(shui)(shui)平(ping)估(gu)测为(wei)(wei)(wei)人(ren)最大推(tui)(tui)荐剂(ji)(ji)量(liang)下(xia)水(shui)(shui)平(ping)的(de)90倍,即(ji)达(da)(da)到(dao)了上(shang)(shang)述(shu)消旋(xuan)体试(shi)(shi)(shi)验中暴露量(liang)的(de)12倍。在P53转基因小鼠试(shi)(shi)(shi)验中,在经口给药(yao)剂(ji)(ji)量(liang)达(da)(da)到(dao)300mg/Kg/天(tian)时(shi),未见(jian)肿(zhong)(zhong)瘤发(fa)生率(lv)增(zeng)加(jia)。

【药代动(dong)力(li)学】

      对健康志愿者(成人及老人)及肝肾疾病者进行了药代动力学研究。健康受试者中,单剂量最高剂量达到7.5mg,并且进行了7天连续给药试验,剂量分别为1,3和6mg。本品可被快速吸收,大约1小时达峰(tmax),消除半衰期大约为6小时。健康成人连续服用本品不蓄积,在1-6mg,分布与剂量呈线性关系。
      吸收与分布

      口服(fu)后(hou)本(ben)品快速(su)吸收。口服(fu)后(hou)大约1小时(shi)达(da)到血浆浓度峰值。血浆蛋白结(jie)合率(lv)低,为52%-59%。红(hong)细(xi)胞(bao)非选择性吸收。

      代谢

      口服(fu)后,本品主(zhu)要通过氧(yang)化(hua)与(yu)去(qu)甲基化(hua)代谢(xie)。主(zhu)要血浆(jiang)代谢(xie)物为N-氧(yang)化(hua)右(you)(you)佐(zuo)匹(pi)(pi)克(ke)(ke)(ke)隆(long)(long)与(yu)N-去(qu)甲基右(you)(you)佐(zuo)匹(pi)(pi)克(ke)(ke)(ke)隆(long)(long)。N-去(qu)甲基右(you)(you)佐(zuo)匹(pi)(pi)克(ke)(ke)(ke)隆(long)(long)与(yu)GABA受体(ti)结(jie)合(he)率远低于右(you)(you)佐(zuo)匹(pi)(pi)克(ke)(ke)(ke)隆(long)(long),N-氧(yang)化(hua)右(you)(you)佐(zuo)匹(pi)(pi)克(ke)(ke)(ke)隆(long)(long)与(yu)GABA受体(ti)结(jie)合(he)不(bu)(bu)紧密(mi)。体(ti)外实验显(xian)示右(you)(you)佐(zuo)匹(pi)(pi)克(ke)(ke)(ke)隆(long)(long)的代谢(xie)与(yu)CYP3A4与(yu)CYP2E1相关(guan)。右(you)(you)佐(zuo)匹(pi)(pi)克(ke)(ke)(ke)隆(long)(long)对低温储藏肝细(xi)胞不(bu)(bu)显(xian)示任何对CYP450 1A2,2A6,2C9,2C19,2D6,2E1,3A4的抑(yi)制作(zuo)用。

      消(xiao)除

      口服吸收后,右佐匹(pi)(pi)克(ke)隆消(xiao)(xiao)除(chu)(chu)半衰期(qi)大(da)约(yue)为6小(xiao)时。口服消(xiao)(xiao)旋(xuan)佐匹(pi)(pi)克(ke)隆,剂量(liang)的(de)(de)75%以(yi)(yi)代(dai)谢物(wu)的(de)(de)形式在尿(niao)液中(zhong)排出。右佐匹(pi)(pi)克(ke)隆的(de)(de)消(xiao)(xiao)除(chu)(chu)与佐匹(pi)(pi)克(ke)隆相(xiang)似,小(xiao)于10%口服剂量(liang)的(de)(de)右佐匹(pi)(pi)克(ke)隆以(yi)(yi)原形药物(wu)从尿(niao)液中(zhong)消(xiao)(xiao)除(chu)(chu)。

      食物

      健康成人服用高脂食物后口服3mg右佐匹克隆,AUC未发生变化,平均Cmax降低21%,tmax延迟1小时。半衰期未发生变化,大约为6小时。若在进食高脂食物过程中和之后立即服用右佐匹克隆,右佐匹克隆对睡眠潜伏期的作用可能降低。

      特殊人群用药

      年龄

      与成年人相比,65岁以上的患者AUC增加41%,半衰期大约为9小时,Cmax未发生明显变化。

      性别

      男性与(yu)女(nv)性的药代动力学参数相(xiang)似。

      种族

      对I期临床所(suo)有受试者数据(ju)进行分析,所(suo)有人种的药代动力学结果相(xiang)似。

      肝损伤

      16名健康志愿者及8名患有轻度、中度、重度肝病患者进行了服用2mg右佐匹克隆的药代动力学研究。严重肝损伤患者与健康志愿者相比,暴露量增加了2倍,Cmax与tmax未发生变化。严重肝损伤患者服用的最高剂量应为2mg。轻度至中度肝损伤患者没必要进行剂量调整。肝损伤患者服用右佐匹克隆应注意(见【用法用量】项)。

      肾损伤

      24名轻度、中度或重度肾损伤患者进行了药代动力学研究。与健康对照者相比,AUC与Cmax相似。由于口服右佐匹克隆仅有小于10%通过尿液排泄,因此肾损伤患者没必要进行剂量调整。

【贮藏】 密封,干燥处保(bao)存。

【包装(zhuang)】 铝塑泡(pao)罩装(zhuang)

              1mg:6片(pian)/板(ban),1板(ban)/盒(he);10片(pian)/板(ban),2板(ban)/盒(he);

              2mg:6片(pian)/板,1板/盒;10片(pian)/板,2板/盒;

              3mg:6片(pian)/板(ban),1板(ban)/盒;7片(pian)/板(ban),1板(ban)/盒;10片(pian)/板(ban),2板(ban)/盒;

【有效期】 24个(ge)月(yue)

【执行标(biao)准(zhun)】 《中国药典》2015年版第一增补本

【批准(zhun)(zhun)文号(hao)】批准(zhun)(zhun)文号(hao):1mg:国药准(zhun)(zhun)字H20090210

                                     2mg:国药准字(zi)H20090209

                                     3mg:国药准字(zi)H20070069

                    定点生产批件号:1mg:苏201603

                                               2mg:苏201301

                                               3mg:苏201301

【生(sheng)产企业】

022-86342893